重症肌无力的综合治疗

文章来源:后天性无眼球   发布时间:2020-8-8 14:31:48   点击数:
 

重症肌无力(myastheniagravis,MG)是最常见的获得性神经-肌肉接头疾病。MG是由于产生了与神经-肌肉接头组成部分结合的致病性自身抗体,最常见的是乙酰胆碱酯酶受体(acetylcholinesterasereceptor,AChR)。MG发病率为0.3-2.8/,全球患病人数约为例。年,胆碱酯酶抑制剂被证明是MG的第一个有效治疗药物。近20年来,多数MG治疗方案通过回顾性临床研究进行了观察,已有许多针对MG治疗的随机对照临床试验研究文献面世。MG治疗药物的研究进展显著改善了MG患者生存质量和预后。MG病死率降低的主要原因是加强了患者的呼吸道护理和引入免疫抑制剂治疗。之前MG病死率较高,并因此命名为“重症”。但目前的MG病死率仅为0.06-0.89每百万人年。文中总结了MG相关治疗的信息以及全身型MG和MG危象的治疗策略,以飨读者。

MG的对症治疗

胆碱酯酶抑制剂(cholinesteraseinhibitors)年,Walker等合成毒扁豆碱,这是一种用作箭毒部分拮抗剂的药物,可以抵消MG的箭毒中毒样表现,并描述了1例56岁女性全身型MG患者使用毒扁豆碱后出现快速、明显但短暂的症状改善。根据这一现象,Walker等报道了新斯的明可用于改善全身型MG。从20世纪初期至50年代中期,在引入吡啶斯的明之前,新斯的明是最常用的乙酰胆碱酯酶抑制剂。

吡啶斯的明是一种合成的乙酰胆碱酯酶抑制剂,能抑制突触间隙中乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)神经递质的水解。这种药物增强了神经-肌肉接头中ACh和AChR之间的相互作用。吡啶斯的明不透过血脑屏障,对中枢神经系统毒性小,对眼肌型和全身型MG均有一定疗效。

吡啶斯的明一般起始剂量:白天60mg,q6h(表1);剂量可滴定至60-mg,至q3h,以最大程度减轻临床症状,但在较高剂量下吡啶斯的明不良反应会更多见。起效时间为15-30min,持续时间3-4h。对于那些在夜晚或早晨醒来有肌无力症状的患者,可以在睡前服用吡啶斯的明缓释片mg。但由于吸收不均匀导致效果并不理想,故临床上未普遍使用。胃肠道不良反应以腹部绞痛、大便溏薄、肠胃胀气等多见,其他不良反应包括出汗增加、肌肉抽搐和痉挛。MG危象是这类药物的相对禁忌证,因为乙酰胆碱酯酶抑制剂能增加气道分泌物并使气道管理更加困难。高剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂可反常导致肌无力及呼吸功能不全恶化,临床称之为胆碱能危象。然而,在目前有着大量有效免疫治疗方案的情况下,临床医生不再采用高剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗方案,所以临床已很少见到胆碱能危象发生。

吡啶斯的明可以长期使用,其疗效不会随着时间的推移而减少。对毒蕈碱样不良反应的出现,可选方案:口服甘草酯1mg、莨菪碱0.mg或洛哌丁胺2mg减少不良反应,可与吡啶斯的明同服,每天最多3次。

乙酰胆碱酯酶抑制剂在不同MG亚组患者中的疗效不完全相同。肌肉特异性激酶(anti-muscle-specifickinase,MuSK)自身抗体阳性的患者较AChR自身抗体阳性的患者对此类药物有效率低。对青少年MG患者的疗效可能显著。对眼肌型MG患者,尤其是复视患者疗效不理想。上睑下垂比眼肌麻痹易获得改善。对复视患者的疗效有限,一定程度的复视会持续存在,除非眼球运动完全恢复。

皮质类固醇激素(corticosteroidhormone)皮质类固醇激素是首个广泛应用于MG的免疫抑制剂。MG治疗首例有效的报告使用了高剂量泼尼松(mg/d或mg,隔日)。早期临床研究显示泼尼松对肌无力患者有戏剧性效果,≥80%的患者显示缓解或显著改善临床症状。尽管随机对照临床试验的证据仍然有限,药物不良反应在临床依然是个棘手的问题,但皮质类固醇激素仍然被认为是最有效的口服免疫抑制剂,被广泛推荐为MG的一线治疗。已知皮质类固醇激素通过减少白细胞的内皮黏附和减少炎性细胞因子的产生而对免疫应答具有广泛的抑制作用,但在MG治疗中其确切的作用机制仍不十分清楚。关于皮质类固醇激素治疗对AChR抗体效价影响的研究已经得出与抗体效价改变的结果不一致的结论。提示MG中皮质类固醇激素对细胞免疫的影响似乎更大。

皮质类固醇激素用药数天内就可以起效,大多数患者在头2周内可感觉到症状改善。在治疗的前6个月症状改善最为明显,有些可能需要历时长达2年或更长时间获得最大疗效。口服皮质类固醇激素主要有两种给药方法:高剂量、快速治疗诱导方案和低剂量、慢滴定方案(表1)。慢滴定方案可降低患者开始使用皮质类固醇激素时出现病情恶化的风险,这些风险在超过半数的患者中出现。但更多的在症状严重的MG或有明显球部症状的患者亚群应用。高剂量方案的泼尼松方案为1.0-1.5mg/kg/d(通常不超过mg/d),使用2至4周。之后经评估决定是立即切换到隔天给药还是继续每日大剂量治疗。美国重症肌无力基金会(MyastheniaGravisFoundationofAmerica,MGFA)标准2级(轻度)患者可立即使用隔日高剂量皮质类固醇激素。MGFA更高级别的重症患者通常需要延长每日高剂量糖皮质激素的疗程。无论患者在2-4周时改用隔日高剂量还是继续高剂量每日疗法,通常保持该剂量(如mg,隔日或50mg/d)再维持4-8周,症状改善后可每月逐渐减少皮质类固醇激素剂量5-10mg。

低剂量、慢滴定方案也适用于轻症MG患者,包括眼肌型MG或轻中度MG患者。在低剂量方案中,泼尼松10mg/d为起始剂量,每5-7d增加10mg,达峰值剂量1.0-1.5mg/kg/d(可达60-mg)。第3种方案是基于吗替麦考酚酯的研究,患者服用固定剂量的泼尼松20mg/d,观察症状变化,若无改善就增加剂量。建议进一步研究不同的泼尼松给药方案在MG的有效性。

每日使用泼尼松也是肌无力危象患者和症状恶化但尚未处于肌无力危象患者的治疗方案,使用几个月后,当患者症状开始显著改善时,可改用泼尼松隔日给药方案。糖尿病和高血压病患者可以分别采用每日长效类固醇激素方案,以避免血糖和血压的大幅波动。

在眼肌型MG患者使用皮质类固醇激素治疗一直存在争议,需要权衡由复视和上睑下垂引起的明显功能损害与长期使用皮质类固醇激素引起全身性不良反应的风险。一项小型随机双盲试验表明,在16周内,泼尼松10mg,隔日,逐渐滴定至40mg/d的治疗组,仅17%患者症状未改善,而安慰剂组改善率为0(每组6例),两组比较差异有统计学意义(P=0.02)。但证据的强度受到小样本量的限制,表明泼尼松对眼肌型MG是有效的,尤其在乙酰胆碱酯酶抑制剂效果不佳的患者中使用。这一小样本研究可能是泼尼松在MG中应用的最佳随机对照试验。

一些回顾性研究提供的证据表明免疫治疗(包括皮质类固醇治疗)可以降低眼肌型MG患者发生全身性MG的风险。有研究经过2年的随访发现,36%未用泼尼松治疗的患者进展为全身型MG;只有7%使用泼尼松治疗的患者进展为全身型MG。另一项回顾性研究结果表明,在97例眼肌型MG患者中有59例使用吡啶斯的明,其中12例进展为全身型MG;而38例经泼尼松治疗的患者无一进展为全身型MG。

长期皮质类固醇激素治疗的不良反应范围很广。包括体重增加、糖尿病、高血压病、眼病(白内障和青光眼)、骨质疏松和神经精神障碍。因此在开始治疗之前,应与患者及家属或其保健医生讨论潜在的可能出现的并发症,并制定预防和监测计划。建议进行结核菌素皮肤试验或全血干扰素试验,以确定在开始皮质类固醇激素治疗之前患者是否有结核暴露。那些之前有结核分枝杆菌暴露的患者应给予预防性抗痨治疗。患者应采用低碳水化合物、低热量、低盐饮食。如果是住院患者,可以由营养师负责营养配给;门诊患者则需要神经科医生提供饮食指导,“餐桌上没有垃圾食品/没有盐”是一个很精辟的建议。应在基线完成并每年随访双能量X射线吸收测量骨密度和眼科检查,服用钙片mg,每天2-3次和维生素DU/d补充剂以减少病理性骨折的风险。患者还应保持最新的所有疫苗接种,包括流感和肺炎球菌疫苗,但不应该使用活的或减毒活疫苗。

其他免疫抑制剂

硫唑嘌呤(azathioprine)硫唑嘌呤是嘌呤合成的细胞毒性抗代谢物,抑制DNA和RNA合成、细胞复制和淋巴细胞功能。硫唑嘌呤已经成为治疗MG最广泛被接受的用于减少皮质类固醇激素剂量的免疫抑制剂。与其他方案比较,硫唑嘌呤具有更好的耐受性,但其临床应用的主要挑战是起效时间很长,达6-18个月。

早期的回顾性研究表明MG对硫唑嘌呤的应答率为70%-91%。有研究报道口服泼尼松龙加硫唑嘌呤2.5mg/kg/d与口服泼尼松龙和安慰剂进行的随机双盲临床试验结果,该研究入组很慢,经历多年完成,观察患者超过3年并调整皮质类固醇激素剂量至维持药物缓解所必需的最低剂量,共纳入34例患者(但有较高的脱落率)。12个月时两组间泼尼松龙剂量差异无显著性(24例中,安慰剂15例,硫唑嘌呤组9例),但硫唑嘌呤组泼尼松龙剂量有降低的趋势。18个月时两组间泼尼松龙剂量比较,差异有统计学意义。3年内,泼尼松龙组和硫唑嘌呤组(每组8例)中的大多数患者已经成功减少或停用类固醇激素;泼尼松龙加硫唑嘌呤组的体重增加也低于泼尼松龙加安慰剂组(每年分别为2.0kg和5.8kg)。相反,泼尼松龙加安慰剂组的患者容易复发。这是一项重要的在MG领域支持硫唑嘌呤使用的阳性研究。在用药的第1年硫唑嘌呤可能不改善MG患者症状,而长期治疗可以使患者达到服用较低剂量或完全停用皮质类固醇激素这一目标。

硫唑嘌呤可以用于经皮质类固醇激素治疗控制不佳的全身型MG患者;或者有皮质类固醇激素治疗相对禁忌证的患者(如高血压病、糖尿病和骨质疏松症),出现皮质类固醇激素严重不良反应的患者,也被用于眼肌型MG但不耐受类固醇激素治疗的患者。

硫唑嘌呤的起始剂量为50mg/d(表1),继以每2-4周增加50mg,逐渐达到2-3mg/kg/d的目标剂量。应在启动治疗时检测血细胞计数和肝功能,然后为每月检测。白细胞数减少是监测骨髓抑制的重要指标,肝功能包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶等。如果白细胞数<0/mm3,建议减少硫唑嘌呤剂量;如果白细胞数</mm3,建议停止用药。监测绝对中性粒细胞计数,可以确保免疫力不会过于低下;若淋巴细胞减少至-0/mm3时对控制MG也有帮助;天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶水平升高建议停药,肝酶恢复正常时可以重启治疗。

10%-20%的服用硫唑嘌呤患者会产生特殊的药物反应,表现为发热、不适和食欲不振的流感样综合征,通常在药物启用后的1-2周发生。如果发生药物不良反应,应立即停用硫唑嘌呤,症状会在1-2d减轻。但若重新启动硫唑嘌呤治疗,这种反应的复发风险会很大。

有学者提出在硫唑嘌呤启用之前进行硫代嘌呤甲基转移酶(thiopurinemethyltransferase,TPMT)表型或基因型检测,或可预测白细胞减少的风险。但对55项研究的系统回顾分析发现,尽管TMPT活性降低与骨髓毒性有关,但是没有足够的证据支持对患者进行TPMT筛查。临床实践表明,似乎还有其他因素参与其中,密切监视白细胞计数才是最重要的。

吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil)吗替麦考酚酯是一种有效的单磷酸脱氢酶抑制剂。与其他新的免疫抑制剂类似,吗替麦考酚酯在移植医学中获得作为抗排斥药物的初步经验之后被引入神经-肌肉疾病治疗。吗替麦考酚酯抑制鸟苷核苷酸合成,从而抑制B细胞和T细胞。有研究报道对吗替麦考酚酯有快速反应的1例难治性早发性肌无力患者后,吗替麦考酚酯在MG治疗中的应用也逐渐被重视起来。几项回顾性研究表明吗替麦考酚酯具有良好的耐受性、替代泼尼松的效果以及对疾病的有效控制率(70%左右)。此外,与硫唑嘌呤比较,吗替麦考酚酯临床起效时间更快(约为11周)。

然而,在大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验研究中未能证明吗替麦考酚酯加用泼尼松治疗对控制MG更有效。第1项研究为80例轻、中度全身型AChR抗体阳性MG患者随机分成:泼尼松20mg/d加吗替麦考酚酯2.5g/d组和泼尼松20mg/d加安慰剂组,随访12周,主要观察定量重症肌无力量表(QuantitativeMyastheniaGravisScore,QMGs)评分的改变。两组QMGs量表评分同样降低,吗替麦考酚酯组无显著优势,两组均有改善,似乎更加肯定了泼尼松20mg/d的疗效。

在一项国际性III期研究中,例AChR抗体阳性的轻、中度MG且已经服用皮质类固醇的患者,随机分成两组:吗替麦考酚酯2g/d和安慰剂组。在为时36周(9个月)的研究结束时,主要终点(由更好的MGFA临床评级和更低水平的泼尼松和吡啶斯的明服用剂量所组成)没有显示吗替麦考酚酯组优于安慰剂组。

吗替麦考酚酯的回顾性和随机试验数据的不一致性有几种可能的解释:最主要的是泼尼松20mg的治疗效力可能被低估,掩盖了吗替麦考酚酯的治疗效果;也有可能与临床试验期不足以展现吗替麦考酚酯效果的发挥有关,或者所研究的对象为轻症MG患者,以至于不需要使用泼尼松和吗替麦考酚酯两者同时进行治疗。然而,另有回顾性研究提供了对吗替麦考酚酯有益的证据,但证据的强度弱于之前的随机对照研究。尽管有2项阴性研究结果面世,吗替麦考酚酯依然被列为治疗MG国际共识指南的一部分。

最常用的治疗方案是吗替麦考酚酯0-1mg/d,分2次服用(表1)。主要不良反应有:腹泻、恶心、感染和白细胞减少。在治疗开始时和之后每月都应密切监测白细胞计数,参考使用与硫唑嘌呤相同的剂量调整方案。吗替麦考酚酯具有致畸性,怀孕期间禁用吗替麦考酚酯,孕妇在怀孕头3个月有较高的流产风险。关于增加淋巴细胞增殖性疾病的潜在风险,目前仅限于个例报告。

环孢素(cyclosporine)环孢素是用于抑制同种异体移植排斥反应的药物,干扰钙调神经磷酸酶信号,抑制包括白细胞介素-2和γ干扰素在内的细胞因子分泌,并干扰T辅助细胞的活化。环孢素是在2个小型双盲、随机、对照试验中被证明对治疗全身性MG的第一种有效免疫抑制剂。

一项随机试验研究,在新诊断的胸腺切除后未用免疫抑制剂的全身型MG患者使用环孢素6mg/kg/d与安慰剂治疗。监测环孢素水平,调整剂量以保持(谷)浓度在-ng/mL,肌酐在2.0mg/dL或更低。使用6个月时,与安慰剂组比较,环孢素组QMG评分较低,并在12个月时保持差异有统计学意义。之后的随机、对照临床试验研究入组了类固醇激素依赖患者(泼尼松>30mg,隔日),无论患者是否切除胸腺,入组之前允许接受不同程度免疫抑制治疗。方案为环孢素5mg/kg,有安慰剂对照。过程中调整剂量以维持(谷)浓度在-ng/mL,肌酐维持在<2.0mg/mL。6个月研究结束时,环孢素组的QMG评分较低、AChR抗体水平下降较多、泼尼松剂量较低,但差异无显著性。为期18个月的开放性研究结果似乎进一步提升了环孢素的类固醇激素替代效应。

急性、进展性肾毒性和高血压病是限制环孢素耐受性的主要因素。超过1/4患者的血清肌酐水平增加(平均48%),并且因不良反应的累积导致35%患者在2年内停止治疗。也有证据表明环孢素与皮肤病和其他恶性肿瘤风险增加有关。除了加强皮肤监测和限制日照暴露的措施外,在开始治疗之前,应仔细筛查个体的肿瘤风险。环孢素的其他不良反应有多毛症、震颤、牙龈增生、感觉异常、头痛和肝毒性。

环孢素的起始剂量通常为3mg/kg/d(剂型为mg胶囊),见表1。70kg体重的患者通常分2次服用mg。与皮质类固醇激素相似,目标是将环孢素减少至维持治疗效果的最低剂量。应监测(谷)浓度(保持在<ng/mL)以及血清肌酐、血尿素氮和肝功能指标。由于药动学不同,不应混用不同的环孢素制剂。多种药物与环孢素有药物相互作用导致血清药物浓度不稳定,因此在开始使用环孢素之前应理清患者的合并药物。

他克莫司(tacrolimus)与环孢素类似,在一个小型随机研究所显示的结果表明他克莫司对MG也有治疗作用。另一项研究中,13例(7-13岁)MG患儿对泼尼松疗效不佳而改用他克莫司1-2mg/d治疗,为期1年,泼尼松剂量明显减少。采用QMG、MG手动肌力测试、MG日常生活活动能力和抗AChR抗体滴度降低评估MG症状是否改善,大多数患儿能够完全停用泼尼松。

甲氨蝶呤(methotrexate)甲氨蝶呤是一种抑制二氢叶酸还原酶的叶酸类抗代谢物。当大剂量甲氨蝶呤作为癌症化疗方案的一部分时,甲氨蝶呤具有确切的细胞毒性作用;低剂量时甲氨蝶呤可诱导免疫调节。其作用机制尚不完全清楚。一项对MG的甲氨蝶呤小型随机、单盲研究,将甲氨蝶呤每周17.5mg加泼尼松(每天)组与硫唑嘌呤2.5-3.0mg/kg/d加泼尼松(每天)组进行比较,使用此方案治疗2年时,两组患者平均泼尼松(每天)剂量和QMG评分均显著下降。

这些数据表明硫唑嘌呤和甲氨蝶呤在2年期间具有相似的疗效,而且甲氨蝶呤更具有成本优势。一项甲氨蝶呤每周20mg,口服与安慰剂在泼尼松依赖的MG患者中的随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在确定甲氨蝶呤作为皮质类固醇激素替代药物是否有效。使用预定意向治疗多重归因分析的结果提示在12个月的观察期内,甲氨蝶呤组与安慰剂组间曲线下的泼尼松剂量无差异。对次要结果(QMG、MG日常生活活动能力等)的初步分析同样显示了两组的结果无差异。然而,安慰剂组有更多的患者因MG恶化而退出。此外,使用其他意向治疗方法的析因分析(最近剂量结转,最坏/最高剂量结转)显示甲氨蝶呤组患者的QMG、MG日常生活活动能力和MG综合评分显著降低。与吗替麦考酚酯试验研究一样,该研究也被提出存在以下问题,即该药物是否无效,或者该试验的敏感度是否受到同时使用皮质类固醇激素治疗、随访时间不够长、样本量较小、或者受选择不正确的意向治疗设计的限制。

甲氨蝶呤剂量以每周10mg开始,在2个月内滴定至每周20mg(表1)。同时给予叶酸1mg/d预防口腔炎,监测骨髓抑制和肝毒性的各项指标。甲氨喋呤在可能怀孕的妇女中严格禁用,肺部疾病患者中应谨慎使用,其可能与肺纤维化相关。

环磷酰胺(cyclophosphamide)环磷酰胺是一种修饰DNA鸟嘌呤碱基的烷化剂,具有细胞毒性。环磷酰胺的此种作用又抑制了骨髓细胞的复制和B细胞、T细胞的免疫功能。一项病例系列分析和一项小的随机双盲临床试验提供了证据,表明环磷酰胺既能改善MG的无力症状,又具有减少类固醇激素剂量的作用。

在一项按照mg/m2体表面积的每个月脉冲静脉注射环磷酰胺的随机对照试验中,环磷酰胺组患者12个月时QMG评分显著提高,6个月和12个月时类固醇激素剂量较低。Drachman等介绍了通过静脉注射环磷酰胺50mg/kg,×4d,然后用粒细胞集落刺激因子进行抢救的治疗方法。使用这种“免疫重启”疗法治疗的3例难治性患者获得了长期改善。环磷酰胺治疗的毒性反应较大,脱发75%、白细胞减少35%、恶心和呕吐25%,出血性膀胱炎的风险亦增加。然而,环磷酰胺仍然是严重、难治性MG的重要选择。由于耐受性差和更多、更先进的免疫治疗的出现,环磷酰胺已很少用于MG。

利妥昔单抗(rituximab)利妥昔单抗是一种针对CD20的基因工程嵌合鼠人单克隆抗体,CD20是一种B细胞特异性表面跨膜蛋白。利妥昔单抗减少循环CD20+B细胞的数量,并被认为抑制抗体产生和体液免疫。对利妥昔单抗有明显疗效的1例难治性MG患者的病例报告表明利妥昔单抗可用于治疗MG。

MG中B细胞免疫耐受性检查点的明显异常为利妥昔单抗治疗提供了依据,研究者确认了B细胞的这些免疫异常,是针对AChRMG或MuSKMG所特有的B细胞抗体库的大范围异常,研究表明这两个MG亚型的不同性质以及治疗反应可能也不同。一项回顾性研究为利妥昔单抗在MG中的作用提供了更多证据。对于MuSKMG患者,已知对标准治疗的反应不佳,回顾性数据表明利妥昔单抗可能具有更有效和持久的治疗效果。

近期一项对利妥昔单抗治疗的回顾性研究提示改良的MFGA干预后症状量表评级降低的患者,在MuSK抗体患者中占72%,AChR抗体患者中占30%,两组患者共占44%。治疗有效的最强预测因子是MuSK抗体阳性状态、轻症和较低的启动治疗年龄。

利妥昔单抗治疗MG的最佳剂量尚不明确。一种常用的诱导方案是每周给予mg/m2体表面积,×4周。另一种常用的方法是每次静脉滴注利妥昔单抗1g,于2周内再用1g。患者每4-6个月复查1次,但疗程尚无定论;在给予下一次治疗剂量前检测B细胞计数(CD20)的益处也尚不明确。进行性多病灶白质脑病是利妥昔单抗治疗后多瘤病毒重新激活发生的一个严重并发症。迄今为止,仅有1例病例报告于利妥昔单抗治疗MG后出现进行性多病灶白质脑病,但此例患者之前有长期使用其他免疫抑制剂的背景。有研究报告在利妥昔单抗和那他珠单抗治疗下的一系列进行性多病灶白质脑病病例,原发病主要为淋巴细胞增殖性疾病和风湿性疾病,该研究表明,较大的治疗年龄和男性是发生进行性多病灶白质脑病的危险因素。

利妥昔单抗在全身型MG中的多中心随机对照试验已完成招募,主要观察指标是患者在12个月随访期的最后1个月中记录的平均每日类固醇激素剂量减少75%或更多的患者比例,以及研究相关不良事件的频率。此外,由美国国家卫生研究院资助的利妥昔单抗治疗MuSKMG的研究获得阳性结果,在年发布(NCT)。

快速免疫疗法

血浆置换(plasmaexchange)自20世纪70年代末首次报告血浆置换在MG应用以来,作为MG患者的有效治疗方案已得到广泛认可。遗憾的是目前还没有足够的随机、对照试验评估血浆置换是否改善MG的长期或短期预后,不过有间接有益的证据报告。在早期应用血浆置换治疗神经-肌肉疾病时,北美进行了一项随机的格林-巴利综合征研究,比较血浆置换与不进行血浆置换的区别,但研究并未在MG患者中开展。美国神经病学治疗和技术评价学会小组委员会根据III级证据向MG危象中的血浆置换提出了U级(不明确是否有效)的推荐。多项比较血浆置换与静脉注射用丙种球蛋白(IVIG)疗效的随机研究显示,IVIG与血浆置换在中至重度MG患者中有相似治疗效果,而且几年前MG的研究也显示出在MG中的效果优于安慰剂,据此可以主观认为血浆置换治疗MG也是有效的。

短程血浆置换的适应证:MG危象(MG分级5,有机械通气);急进性MG(分级4/4B)伴有吞咽困难,呼吸功能障碍或全身无力;轻度(2/2B)或中度(3/3B)MG患者症状恶化或对其他免疫抑制疗法无效者。另外也适用于胸腺切除术术前控制呼吸和延髓肌无力症状。对于高度难治性MG患者,长期血浆置换对长时间疾病控制有益,但还没有系统评估标准的长期方案。

置换用的静脉通路可以是外周的或中心的,因为风险较低推荐外围静脉插管。临床研究中使用的标准化方案包括血浆置换治疗5次,每次交换1个血浆量[血浆量=体重×70×(1-红细胞压积)],隔天进行(表1)。血浆置换液为5%白蛋白,添加葡萄糖酸钙以预防低钙血症及其称为枸橼酸盐效应的临床并发症。对使用中心静脉通路的患者,也可以在5d内每天进行交换以减少导管相关感染的风险。

血浆置换的作用机制:通过去除血浆可溶性因子,包括致病性自身抗体和细胞因子。临床改善通常始于第3次治疗。治疗起效迅速,所以当患者病情迅速恶化时,血浆置换可能是首选的干预措施。治疗效果持续数周,为强化免疫抑制治疗提供了一个时间窗。在MG患者的血浆置换对照试验研究中,治疗后第14天,有65%的患者症状得到改善。

关于血浆置换的不同意见也逐渐浮现。一个基于血浆置换治疗MG患者数据库的横断面分析表明,入院后超过2d的延迟血浆置换治疗,与较高的病死率和并发症发生率相关。此外,一个有33年血浆置换和IVIG治疗青少年MG经验的单中心参与的回顾性分析提示,不同于成人型MG患者中IVIG和血浆置换被认为疗效相似的,在少年型MG患儿中血浆置换疗效更持久。

传统上,除了较轻的不良反应,如发热、荨麻疹、低血钙和低血压外,血浆置换被认为是相对难以开展和实施的,并且受中心导管相关并发症(如感染、气胸和血栓栓塞)的限制。然而,来自例患者(13%是MG患者)的次连续血浆置换治疗的前瞻性数据表明,并发症虽然多见,但很轻微,很少有因此中断治疗或情况恶化的患者。在另一项单中心前瞻性的血浆置换和IVIG对比研究中,对血浆置换组的进一步分析表明,在有治疗经验的中心实施时,血浆置换具有非常好的耐受性。具体而言,90%中、重度MG患者作为门诊患者接受血浆置换治疗,83%患者通过外周静脉途径完成血浆置换,不良反应一般较轻。对于需要长期血浆置换,且外周通路建立困难的患者,可以在上臂置入人工动静脉瘘。

IVIG早期的无对照的研究表明,IVIG是MG的一种安全有效的辅助治疗方法。由于IVIG供应的原因(全国范围内缺乏IVIG),MG的首次IVIG随机试验被缩短,且未得出任何结论。在证明血浆置换和IVIG是MG急性加重的等效疗法后,Gajdos等(5)报告IVIG2g/kg比1g/kg在治疗急性MG加重方面没有优势和好处。另一项在7年进行的随机、双盲、安慰剂对照试验,比较2g/kg分2d静脉注射治疗与等剂量安慰剂静脉注射治疗MG患者的效果,在治疗的第14天时发现IVIG组有意义,但改善的幅度非常小。治疗轻症MG时IVIG效果可能被低估了,轻症MG患者被纳入研究队列引起的偏倚可能是实验设计的问题。也有研究表明只有治疗中至重度MG患者才具有显著的治疗效果。迄今为止,这是极少数的随机对照试验研究用于比较IVIG与安慰剂治疗MG。有待进一步研究证实IVIG对MG有无疗效。如果结果阳性,美国食品药物监督管理局可能会给出IVIG治疗MG的适应证。

IVIG治疗MG的适应证与血浆置换相同。诱导剂量是2g/kg,分2-5d使用(表1)。在神经-肌肉疾病中使用IVIG后,文献报告的各种并发症大多数是轻至中度的。对IVIG用于神经-肌肉疾病的前瞻性研究表明,头痛是比较常见的不良反应,严重不良事件的发生率极低。急性肾功能衰竭罕见,与患者脱水和以前使用蔗糖或麦芽糖稀释剂有关。其他严重和罕见的反应是过敏反应,脑卒中,心肌梗死,深静脉血栓形成,肺栓塞。

埃库珠单抗(eculizumab)已知补体在MG的发病机制中具有关键作用。有学说认为抑制补体级联的各个阶段可使MG的临床症状改善。埃库珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体,其与C5补体蛋白结合并抑制其随后的裂解和膜攻击复合物形成。临床试验证实对AChR抗体阳性的全身型成年MG患者的疗效后,年被批准用于治疗成人全身型MG。这种新疗法适用处于中度/重度MG患者,且对其他免疫疗法效果不佳的MG患者。该药物通过静脉输注给药,前4周推荐剂量为每周mg,第5周0mg,此后每2周0mg(表1)。在基线期,埃库珠单抗需要接种脑膜炎球菌疫苗。补体抑制的引入极大改变了临床治疗MG的思路。其他抑制补体的药物目前还在研究中。

MG的治疗策略

长期有序的治疗能使绝大多数MG患者症状逐渐改善。部分患者可完全缓解或明显改善(称为最轻临床表现状态)。对于难治性患者,建议到专业中心诊治会有裨益。完全缓解的定义为:没有症状或体征,并且停药满2年。药物治疗学缓解的定义为:2年内没有症状或体征,但不停药,以稳定的药物剂量维持。最轻临床表现状态:指没有症状,但包括最轻微的临床体征,如轻度眼轮匝肌或髋屈肌无力(可能永远不会完全消失)。

乙酰胆碱酯酶抑制剂是全身型MG的一线治疗药物。同时,患者应考虑胸腺切除术。如果患者使用吡啶斯的明治疗后依然有症状,下一步可开始皮质类固醇激素治疗。目前,乙酰胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和胸腺切除是治疗MG的一线治疗方法。

如果患者没有进入到最轻临床表现状态或获得完全缓解,则应考虑其他的免疫治疗直至疾病控制。一般来说,全身性MG患者需要吡啶斯的明和泼尼松控制症状,通常单用吡啶斯的明是不够的。对于严重肌无力的患者,或如果患者同时患有糖尿病,可使用激素替代药如硫唑嘌呤等,且可以与皮质类固醇激素同时启用。如果患者在皮质类固醇激素逐渐减量后症状加重,可以加用硫唑嘌呤等二线治疗,但硫唑嘌呤的最佳疗效12-18个月才能逐渐体现出来。如果需要作用更快的药物,则IVIG或环孢素(或他克莫司)是已被证明在随机对照试验中有效的二线治疗。IVIG仅作为二线药物,用于那些在一线药物治疗下有改善,但MG症状和体征控制不满意的患者,暂时不建议IVIG作为一线治疗。

不过IVIG正在进行的试验结果可能改变临床实践的观点。第三和第四线治疗的选择是:血浆置换、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等。在对这些疗法反应不理想的患者中,可以考虑用埃库珠单抗治疗的必要性和可行性。但埃库珠单抗的用药临床经验尚不足,加之费用昂贵,限制了其使用。但美国食品药品监督管理局已批准的埃库珠单抗适应证是针对全身型MG,而不要求患者先使用任何其他免疫抑制治疗。

对于已经达到最轻临床表现状态或药物治疗学缓解的MG患者,指导免疫治疗药物如何减量或停用的试验研究数据有限。MG早期开始大剂量皮质类固醇激素治疗,应考虑在患者开始好转后1-2个月逐渐减量。目的是在1年左右的治疗后,尽可能让患者停用泼尼松。有时,停用泼尼松的目标可以实现,但有时患者需要保留小剂量泼尼松以防止复发,如5-7.5mg/d或隔天,抉择需要通过反复临床试验。患者逐渐停用泼尼松之后,免疫抑制剂也可以逐渐减量。首先尝试逐渐减少泼尼松,在尝试免疫抑制剂减量之前,让患者维持免疫抑制剂一段时间(1-2年)。

MG危象的治疗策略

MGFA5级是指MG危象且病例正在进行机械通气的情况下。对于即将发生需要插管的MG危象患者,不能依靠异常的血气水平判定,因为血气水平对呼吸衰竭预判不够敏感。由于肌无力疲劳的特点,临床恶化可能是迅速而意外的。应注意通过肺活量和负吸气力测试评价患者肺功能下降情况,并密切监测患者的反常呼吸、端坐呼吸、出汗等临床表现。

MG危象的治疗包括IVIG或血浆置换的快速免疫治疗。同时评估患者的感染和其他诱发事件,如是否使用了会加重MG症状的药物。由于IVIG或血浆置换效果仅限于数周,应同时启动长期免疫抑制治疗,最常用泼尼松,最高剂量可达mg/d或甲泼尼龙80mg/d,静脉滴注。虽然乙酰胆碱酯酶抑制剂有静脉制剂,但不应该在危象情况下应用,因为它们可以增加呼吸道分泌物并使气道管理复杂化。因此,所有乙酰胆碱酯酶抑制剂在患者需要气管插管时都建议停用。这一建议不是基于胆碱能危象的可能性,目前条件下常规使用乙酰胆碱酯酶抑制剂不会发生胆碱能危象。

目前没有关于IVIG和血浆置换在MG危象中应用的最佳数据。Gajdos等以及Hain等对中、重度MG危象中的IVIG与血浆置换进行了疗效对比研究,发现治疗是等效的。IVIG与血浆置换的小型交叉对照研究显示治疗MG的疗效相似,但血浆置换治疗的患者1周后症状改善更快。此外,回顾性研究表明在青少年型MG患者血浆置换治疗表现出更持久的的疗效。这些治疗方法的选择除了取决于患者的个体因素外,还取决于实用性和医疗机构经验。一旦患者需要呼吸机机械帮助通气,通常至少需要5-7d。过早拔管往往导致再插管,此种情况下建议保守的拔管方法。

MG新疗法

综上所述,其他抑制补体的药物目前正在积极研制中。以堪萨斯大学牵头的一项多中心的皮下丙种球蛋白注射治疗MG研究(NCT02969)也正在进行中。一项使用增加肌肉收缩的药物tirasemtiv提高MG患者力量的II期临床试验已经完成,取得了一些令人鼓舞的结果。新方法不断涌现,证据级别也在逐步上升,相信会给MG患者带来更大的福音。

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来源:中国临床神经科学,年11月第26卷第6期作者:俞海蒋雨平(医院神经内科)转自:神经病学俱乐部
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