科伦HER2ADC进入关键性II期临床

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四川科伦药业股份有限公司董事会宣布，公司控股子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司开发的创新药物A（一种抗HER2抗体-药物偶联物）治疗HER2阳性乳腺癌以单臂试验支持附条件批准上市的关键II期试验已与国家药品监督管理局药品审评中心（“CDE”）进行沟通交流，并将快速推动A关键II期试验。年2月，公司控股子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司向CDE提交A针对HER2阳性乳腺癌末线患者以单臂试验支持上市进入关键试验前的沟通交流申请。乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，其中HER2阳性患者的比例达到20%-25%。目前晚期HER2阳性乳腺癌患者一线治疗主要以曲妥珠单抗为基础，二线以小分子激酶抑制剂为基础，三线及以后患者尚无获批的标准治疗药物，具有较大的未满足临床需求。A是第三代靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），通过蛋白酶可裂解linker将新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至HER2抗体（曲妥珠单抗）。临床I期剂量递增和剂量扩增研究结果显示，A抗体与毒素分子在血液中结合稳定，整体耐受性、安全性良好，并在经过多线抗HER2治疗后的HER2阳性乳腺癌患者中显示出具有临床意义且较优的抗肿瘤活性。经沟通交流，公司已与CDE针对关键II期试验相关研究设计达成一致意见，并将按照CDE回复意见，快速组织实施A关键II期临床试验。A治疗HER2表达局部晚期或转移性实体瘤患者的Ⅰ期临床研究，该项研究是一项评估A治疗HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步疗效的Ⅰ期临床研究，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。剂量递增阶段患者接受0.1、0.3、0.6、1.2、2.4、3.6、4.8、6.0mg/kg每三周一次（Q3W）的A治疗，根据所获得的安全性、PK和初步疗效数据在第二阶段推荐剂量4.8和6.0mg/kg剂量下进行剂量扩展研究。截至年11月30日共入组57例患者，中位年龄53岁，HER2阳性（IHC3+，或2+且ISH+）患者51人，HER2低表达（IHC1+，或2+且ISH-）患者6人，61.4%（35/57）的患者既往接受过至少5线方案的治疗。安全性：剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT）。整个研究中，96.5%（55/57）的患者出现与研究药物相关的不良事件（TRAEs），≥3级TRAEs发生率为31.6%（18/57）；其余均为1~2级TRAEs，对研究药物的继续给药及患者的安全性影响较小。常见的TRAEs包括角膜上皮病变（73.7%）、视物模糊（59.6%）、外周神经病变（26.3%）、干眼症（21.1%）、贫血（19.3%）、低钠血症（19.3%）。常见的≥3级TRAEs包括角膜上皮病变（17.5%）、低磷血症（5.3%）、干眼症（5.3%）。4例患者发生严重不良事件（SAE），2例与研究药物可能有关，分别是血栓栓塞和乏力。1例患者因疾病进展导致死亡（与研究药物无关）。A主要不良反应是眼部不良事件，经对症治疗后，均可恢复；经过预处理的患者，眼部不良事件的发生率和严重程度均明显降低。药代动力学：A在0.3~6.0mg/kg剂量范围内暴露量随剂量增加而增加，药物呈现非线性药代动力学特征。A抗体与毒素分子结合稳定，在血液循环系统中稳定性高，给药第一周期，游离毒素的Cmax和AUC分别仅占全部A摩尔浓度的0.1%和0.2%。半衰期随给药剂量提高而延长，剂量扩展组（4.8和6.0mg/kg）半衰期均值分别为9.53天和10.4天。A的血药浓度随着剂量递增而增加，使用5个周期之后，血药浓度即达到稳定状态，能够持续发挥抗肿瘤作用。疗效：有效剂量4.8和6.0mg/kg下，36例可疗效评估的HER2阳性乳腺癌患者的ORR分别为59.1%（13/22）和71.4%（10/14）；4例可疗效评估的HER2低表达乳腺癌患者结果为1例PR，2例SD和1例PD。患者使用A之后，肿瘤发生快速、深度缓解；3例患者在停药之后，仍能看到长期持续抗肿瘤疗效。目前中位PFS尚未达到，当前披露数据的患者仍有59%在继续接受治疗，提示患者仍在受益。4.8mg/kg剂量组中1例患者接受A治疗已超过19个月。结论：A在血液循环中稳定性高，符合预期设计，整体耐受性、安全性良好。使用A的患者，无间质性肺炎发生；血液学毒性和胃肠道毒性的发生率和严重程度较低；发生眼部不良事件的患者，对症处理之后均可恢复。在经过多线抗HER2治疗后的HER2阳性乳腺癌患者中显示出具有临床意义且较优的抗肿瘤活性，预期可为HER2阳性乳腺癌患者提供一种高效低毒的治疗新选择。同时，可能由于旁观者效应，A在HER2低表达患者中也显示出初步疗效。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇