罕见病l甲状腺相关眼病的诊治

CK：前沿技术进展对这些小众但严重影响生活质量的疾病的机制阐明和治疗研发均有重要推动作用，严重甲状腺相关眼病的治疗处于变革时期，不远的将来，随着免疫机制的进一步阐明，越来越多效果更优，安全性更好的治疗方法会进入临床。

甲状腺相关眼病

诊治和进展

陈康编

前言

甲状腺相关眼病(TAO)，也有称为Graves眼眶病（GO）或甲状腺眼病（Thyroideyedisease，TED），是一种自身免疫性疾病，可导致永久性面部畸形，严重影响患者的生活质量和日常功能。这种疾病常突然出现，伴随内分泌和眼部症状，影响正常生活。

甲状腺相关眼病是罕见病吗？根据欧洲甲状腺相关眼病研究小组(theEuropeanGrouponGraves’Orbitopathy，EUGOGO)近期回顾，在欧洲，GO的总患病率约为10/10,，而其变异疾病(甲减GO、与皮肤病相关GO、与肢端病相关的GO、不对称型或单侧型GO)的患病率还要低得多，由此，GO被列为欧洲的一种罕见疾病(OrphanetJRareDis12:72)。孤儿药（罕见病用药）是罕见病领域的重要概念，基于罕见性质和伦理需要，孤儿药的评价常常无需标准的RCT研究，GO作为罕见病，其治疗性新药评估也是如此。近期teprotumumab由于出色的疗效以孤儿药资格申请上市在国外获批。这也是本文复习的动力。

TAO的治疗尤其是严重疾病的治疗是一个难题。可能正是缺乏立竿见影的治疗方式，才产生了对于TAO规范评估的需求，由此NOSPECS分类、严重程度分级和CAS评分等，而所涉及的额指标多数为炎症性替代指标（红、肿、热、痛等），而这些指标的设置以及活动性评估与糖皮质激素的效应如此一致。但到目前为止TAO常规治疗方法如糖皮质激素的效果并不理想，中短期所带来的可能是炎症性（红、肿、热、痛）症状的缓解或消退，而对TAO自然病程的长期影响或结局似乎改善有限，突眼、斜视及复视等常会持续存在，对患者长期健康和生活治疗仍然不利。

针对分子机制研究的不断进展，针对TAO致病机制的治疗开始浮出水面，近期teprotumumab（姑且叫替妥木单抗）的2期和3期（OPTIC试验，NCT）临床试验结果预期让上述现状极大改观，治疗TAO的新模式即将来临。teprotumumab是一种新的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抑制剂，可阻断了TAO发病机制的关键分子机制，并在减少疾病表现方面显示出空前效果和显著获益，成为近年TAO诊治的重要进展之一。去年底，该药物作为“孤儿药”申请在美上市，年1月，FDA批准为Graves眼病的孤儿药（Tepezza?）。

以往关于甲状腺相关眼病的诊治内容可见：

指南共识lETA/EUGOGO指南：Graves眼病管理指南**

临床指南lETA指南：Graves甲状腺功能亢进-06Graves眼病患者甲亢治疗的选择**

前一节内容介绍了GO/TAO的流行病学和机制，见下面链接；实际上GD患者甲状腺外部位参与免疫反应的主要部位是眶后和胫前，而TSHR的甲状腺分布还包括淋巴细胞、胸腺、垂体、睾丸、肾脏、心脏、大脑、脂肪组织、成纤维细胞和骨骼。

罕见病l甲状腺相关眼病的诊治和进展-流行病学和机制**

昨日门诊，遇到甲亢碘治疗后的女性患者，看到其眼睑类似重症肌无力表现，能睁大如常，但很容易进入半睁眼状态，追问病史有重症肌无力病史且在口服溴比斯地明治疗，胸腺可能是进一步要查的位置。GD的背后的自身免疫性可能累及更广泛的部位，机体也有很多组织虽然分布TSHR，但并不参与自身免疫反应。最为常见的受影响的甲状腺外组织仍然是眶后，数据表明TSHR在眶后组织中的表达高于其他甲状腺外部位。而且，发生GO/TAO风险与TSHR自身抗体的水平相关，TSHR自身抗体滴度与患者GO/TAO严重程度相关，提示抗体信号在其病因中的作用。某些研究尝试将单独TSHR自身抗体转移到小鼠体内以诱发GO但没有成功。

表现、诊断和治疗

表现

GD患者可能出现不同程度的眼病，通常表现为不适、流泪、炎症和球后疼痛。在严重病例中，突眼是由于眶后炎症和眼外肌水肿(由于组织扩张和糖胺聚糖积聚)引起的。由此导致的眼肌损伤会导致复视，并会危及视力本身。威胁视力的表现与眼肌增厚有关，这会导致视神经在眶尖部受压（眶尖挤压，apicalcrowding)。眶尖挤压引起的甲状腺功能障碍性视神经病变（Dysthyroidopticneuropathy，DON）、由于兔眼症(眼睑不能闭合)引起的角膜溃疡和眼压升高都是可能的后果。

GO可根据国际指南进行临床分期，EUGOGO将GO分为轻度、中度和严重(表1，该指南中文译文可见